Oude middelen, nieuwe inzichten: metamizol, buprenorfine, methadon en andere

Voorzitter: Dank je, Mark. We bewaren de vragen tot het einde. Onze volgende spreker is mijn collega en vriend. [De introductie is onvolledig in het brontranscript.]

Goedemorgen allemaal. Iedereen kan me horen, hoop ik? Luid en duidelijk. Oké. Allereerst welkom in het prachtige Brugge, dat u hier op de achtergrond ziet. Dank u voor de uitnodiging om deze lezing te geven. Het is altijd een eer en een plezier.

Zoals gezegd heb ik het interessante, maar volgens mij moeilijke onderwerp om oude geneesmiddelen en nieuwe toepassingen te bespreken, vooral de politieke verschillen rond deze middelen. Ik zal mijn best doen. Anders dan deze meneer hier heb ik geen belangenconflicten te melden. Ik denk niet dat deze meneer de president de wereld beter maakt, maar goed.

Wat gaan we bespreken? Bestrijden we pijn, of doden we patiënten? Bieden we betere analgesie, of is dat slechts een statistische illusie? En krijgen we betere pijnstilling, of alleen langer aanhoudende problemen? Alle drie de onderwerpen in twintig minuten behandelen is een hele uitdaging. Ik heb meneer de president gevraagd de wereld beter te maken, althans de wereld van de regionale anesthesie, en hij betwijfelde ernstig of hij dat zou kunnen. Toch zal ik mijn best doen.

Voor metamizol geef ik u een korte historische achtergrond, wat farmacologie en gegevens over de werkzaamheid, vervolgens de harde feiten, de politieke verschillen en een kernboodschap.

[Een deel van de historische inleiding ontbreekt in het brontranscript.] Veertig jaar later brachten de Duitsers het op de markt. De daaropvolgende twintig jaar was het een van de belangrijkste niet-opioïde analgetica, in elk geval in Europa, en nog meer in sommige andere delen van de wereld. Er verschenen echter al in de jaren dertig en vijftig verontrustende meldingen van agranulocytose. Die leidden uiteindelijk tot het uit de handel nemen in Zweden in 1974 en door de FDA in de Verenigde Staten in 1977.

Voordat we agranulocytose en de politieke verschillen bespreken, kijken we naar metamizol zelf. Het is geen werkzame stof op zichzelf: het wordt omgezet in verschillende actieve metabolieten, waarvan 4-methylaminoantipyrine, ofwel 4-MAA, de belangrijkste is. Zoals bij andere geneesmiddelen moeten we rekening houden met enzyminductie en -remming. Het wordt door de lever gemetaboliseerd en vervolgens grotendeels, maar niet volledig, via de nieren uitgescheiden.

Ik denk dat we allemaal de doseringen kennen: 8–16 mg/kg voor kinderen en 500–1.000 mg voor volwassenen. Maar hoe werkt het? Dat is een moeilijke vraag. Mogelijk speelt cyclo-oxygenase, of COX, een rol, maar op een andere manier dan bij NSAID's. Ook kaliumkanalen zouden betrokken kunnen zijn. We weten het gewoon niet. Wat we wel weten, is dat het werkt.

De Cochrane-review uit 2016 vergeleek 500 mg oraal metamizol met placebo. Meer dan 70% van de patiënten had voldoende pijnstilling gedurende de daaropvolgende vier tot zes uur, tegenover slechts 30% met placebo. Het werkt dus wel degelijk.

Hoe goed werkt het? Eigenlijk is het niet beter of slechter dan paracetamol of NSAID's. Er zijn veel meta-analyses uitgevoerd. Kleine studies vallen soms in het voordeel van het ene of het andere middel uit, maar als je alles samenneemt, lijkt metamizol gelijkwaardig aan paracetamol of NSAID's, alleen met een ander risicoprofiel.

Dat brengt ons bij MIA: door metamizol geïnduceerde agranulocytose. In sommige delen van de wereld wordt het geven van één dosis metamizol behandeld alsof je de dood zelf ontmoet en je patiënt met één pijnstiller ombrengt.

Voordat we naar de harde feiten gaan: hoe ontstaat het? Ook dat is nog niet bekend. Op dit moment bestaat het vermoeden dat het om een T-celrespons tegen neutrofiele granulocyten gaat. Als het optreedt, is dat meestal ongeveer twee weken na inname. Het kan na enkele dagen of enkele weken zijn, maar de mediaan is dertien dagen.

Patiënten krijgen de typische symptomen van iemand met ernstige immuunsuppressie: koorts, keelpijn en slijmvlieslaesies. Bij bloedonderzoek vind je uiteraard heel weinig neutrofielen. Er werden historische cijfers voor overleving en sterfte genoemd [de cijfers zijn onduidelijk in het brontranscript]. Ik denk dat de uitkomsten tegenwoordig beter zijn dankzij de ondersteunende zorg waarover we beschikken, maar dit blijft een ernstig probleem.

Een belangrijk punt is dat het risico niet dosisafhankelijk is. Zelfs één kleine dosis metamizol kan het veroorzaken. [De rest van deze zin ontbreekt in het brontranscript.]

Dit heeft wereldwijd tot enorme politieke verschillen geleid. In sommige regio's kun je het gewoon niet gebruiken: Noord-Amerika, Australië, de Scandinavische landen en rond India. Het wordt als slechte praktijk beschouwd en is verboden. Elders, vooral in Duitsland en bijvoorbeeld in Zuid-Amerika, is het een van de meest gebruikte niet-opioïde analgetica.

Maar wat zijn de harde feiten? Het probleem met agranulocytose is dat het heel moeilijk is om betrouwbare aantallen uit de literatuur te halen. De schattingen lopen uiteen van 0,65 tot maar liefst 1.400 per miljoen voorschriften in een Zweedse postmarketingstudie. Dat hoogste cijfer zou onaanvaardbaar zijn, maar het was de enige studie die zo hoog uitkwam. Schattingen van het relatieve risico lopen uiteen van 1,5 tot 40. Dat is een enorm verschil, nietwaar? Eigenlijk weten we het gewoon niet.

Zijn er etnische verschillen? Er verschenen berichten, vooral in Britse kranten, over Britten die in Spanje overleden nadat zij metamizol hadden gekregen. Waar sensatie is, is The Telegraph, met opvallende koppen in de trant van: Spanje speelt Russische roulette met mensenlevens door te weigeren een pijnstiller te verbieden. Wauw.

Maar als je naar het bewijs kijkt, is dat sterk anekdotisch. Op dit moment is er geen bewijs voor een verschil tussen landen of mensen van verschillende afkomst. Het is belangrijk te vermelden dat HLA een rol speelt bij andere geneesmiddelen die agranulocytose veroorzaken. Een etnisch verschil is dus niet onaannemelijk, maar het is nooit aangetoond. Ik zeg niet dat het er niet is; voorlopig weten we het gewoon niet.

Als we ons aan de cijfers houden: in Duitsland gaat het om 280 miljoen voorschriften of doses per jaar, een behoorlijk aantal, met slechts 44 gevallen. Ondertussen verbieden de Amerikanen metamizol, maar hebben zij nog steeds 55.000 opioïdgerelateerde sterfgevallen per jaar. Je kunt je afvragen of dit David tegenover Goliath is.

In 2024 voerde het Europees Geneesmiddelenbureau een onderzoek uit en publiceerde het aanbevelingen. Als er symptomen optreden, moet je uiteraard de behandeling stoppen en bloedonderzoek doen. Er is geen bewijs dat routinematige controle van neutrofielen dit kan voorkomen, omdat het zeer plotseling kan ontstaan.

We moeten ook rekening houden met de contra-indicaties, evenals met andere bindweefselaandoeningen of andere geneesmiddelen die agranulocytose veroorzaken. [Een deel van de bespreking van de contra-indicaties ontbreekt in het brontranscript.]

Mijn kernboodschap is dat metamizol een effectief niet-opioïd analgeticum is, maar dat er een laag, dosisonafhankelijk risico op agranulocytose bestaat. Hoe laag? Dat weten we gewoon niet. Er is zonder twijfel behoefte aan diepgaand farmacodynamisch onderzoek, bijvoorbeeld naar HLA, om te beoordelen of er een etnisch verschil bestaat. Totdat die vraag is beantwoord, is het volgens mij het beste om de EMA-aanbevelingen uit 2024 te volgen, zodat we het veilig bij onze patiënten kunnen gebruiken.

Het tweede deel gaat over buprenorfine. Ik volg dezelfde opbouw: wat geschiedenis en farmacologie, gevolgd door de controversiële gegevens die onlangs verschenen en de vraag of we het als perineuraal adjuvans kunnen gebruiken.

Buprenorfine werd in Engeland ontwikkeld. Destijds bestond er een combinatie van codeïne en aspirine en zocht men naar betere middelen. Dat leidde tot buprenorfine. Twintig jaar later werd het wereldwijd beschikbaar. Een grote doorbraak kwam in 2002, toen de FDA het in de Verenigde Staten goedkeurde als geneesmiddel voor een opioïdgebruiksstoornis. White en collega's publiceerden hun werk enkele jaren geleden, en dit jaar bracht een grote meta-analyse het gebruik bij acute pijn onder de aandacht.

Farmacologisch heeft buprenorfine een heel interessant profiel. Het is een biased agonist: het bindt als een volledige agonist, maar activeert slechts bepaalde intracellulaire signaalroutes en niet alle. Het stuurt de signaaloverdracht dus in bepaalde richtingen, in plaats van alles te activeren.

Het heeft een lage intrinsieke activiteit, wat ten onrechte de indruk kan wekken dat het een zwak analgeticum is. Dat is het niet. Het heeft een zeer hoge bindingsaffiniteit voor de receptor, zelfs tweehonderd keer die van morfine. Dat betekent dat je, als je de effecten met naloxon moet behandelen, zeer hoge doses nodig hebt en waarschijnlijk daarna een intraveneus infuus om de antagonering in stand te houden. De potentie is twintig tot veertig keer die van morfine. Het is geen zwak analgeticum.

Het werkt ook als antagonist op delta- en kappareceptoren en als partiële agonist op de nociceptine-opioïdpeptidereceptor, of NOP-receptor. Nog interessanter is dat het mogelijk een lokaal-anestheticumachtige werking heeft. Een dosis van 0,3 mg doet ongeveer hetzelfde als 10 mg morfine en geeft acht tot tien uur analgesie. Dat is behoorlijk interessant, nietwaar?

Er zou, althans theoretisch, een plafondeffect voor ademhalingsdepressie moeten zijn, wat het bijzonder interessant maakte om te onderzoeken. Door het antagonisme van de kappareceptor zijn er mogelijk ook minder sedatie en een antidepressief effect. We hebben het dus over een Superman-geneesmiddel, nietwaar?

In de chronische context lijkt er inderdaad iets van Superman in te zitten. Recente richtlijnen stellen duidelijk dat buprenorfine en methadon nuttig zijn bij de behandeling van een opioïdgebruiksstoornis en dat het mogelijk zelfs iets beter is om met buprenorfine te beginnen dan met methadon. Maar als we teruggaan naar acute pijn, het onderwerp van vandaag, zijn de resultaten wat minder indrukwekkend.

White en collega's publiceerden in 2018 een meta-analyse waarin zij buprenorfine uitsluitend met morfine vergeleken. Ze namen alle soorten acute pijn mee: niet alleen postoperatieve pijn, maar ook hoofdpijn, rugpijn enzovoort. Ze includeerden volwassenen en kinderen. Helaas was er geen verschil in pijn, ademhalingsdepressie of sedatie.

Wie oog heeft voor statistiek zal opmerken dat het betrouwbaarheidsinterval statistische significantie met slechts 0,03 miste. Eén positieve studie had het hele resultaat kunnen veranderen. Het enige significante verschil was daarentegen dat er minder ongewenste voorvallen waren.

Dit jaar, in 2026, trok een andere meta-analyse veel aandacht. [De naam van de eerste auteur is onduidelijk in het brontranscript.] Daarin werd buprenorfine niet alleen met morfine, maar met alle opioïdagonisten vergeleken, uitsluitend bij volwassenen in de postoperatieve setting. Er werd wel een verschil gevonden: minder pijn, al ging het slechts om 0,73 punten op een schaal van tien. Je kunt je afvragen of dat klinisch relevant is, maar het was statistisch significant. Er was ook minder noodmedicatie voor pijn nodig en er was een groter analgetisch voordeel.

Net als in de analyse van White en collega's kon het theoretische plafondeffect voor ademhalingsdepressie echter niet worden aangetoond in de meta-analyse.

Waarom krijgen we verschillende resultaten uit twee grote, goed uitgevoerde meta-analyses? Dat komt neer op verschillende onderzoeksvragen. White en collega's includeerden alle soorten acute pijn, niet alleen postoperatieve pijn, en vergeleken buprenorfine uitsluitend met morfine. De nieuwere analyse vergeleek het met alle opioïdagonisten.

Let erop dat het statistisch significante effect in de nieuwere analyse behouden bleef in de subgroep met uitsluitend volledige opioïdagonisten, zoals morfine. Of het klinisch significant is, staat ter discussie. Ook de populaties verschilden: White includeerde kinderen en volwassenen, terwijl de nieuwere analyse alleen volwassenen includeerde.

Dan is er nog statistische significantie tegenover klinische relevantie. De studie van White miste significantie met slechts 0,03, zodat één positieve studie de conclusie had kunnen veranderen. De nieuwere analyse bereikte significantie, maar slechts met een marge van 0,17. Beide studies rapporteerden bovendien aanzienlijke heterogeniteit.

Is het nuttig als perineuraal adjuvans? Aanvankelijk leek alles mogelijk. Er waren veel publicaties die suggereerden dat de analgesieduur twee- tot driemaal zo lang werd door simpelweg wat buprenorfine aan het lokaal anestheticum toe te voegen. Dat zag er indrukwekkend uit. Helaas waren er ook negatieve studies.

Een daarvan was van YaDeau en collega's. Ik heb die opgenomen omdat ze eigenlijk wel grappig was. Ze onderzochten negentig patiënten die een popliteaal blok en een adductorkanaalblok kregen met bupivacaïne 0,25%. Er waren drie groepen: alleen intraveneus dexamethason; intraveneus dexamethason plus buprenorfine; en, om te beoordelen of de perineurale route verschil maakte, perineuraal dexamethason plus buprenorfine.

De primaire uitkomstmaat was pijn na 24 uur. Helaas was er geen verschil. Jammer. Maar waarom? Alle blokkades werkten nog. Het is lastig om een primair eindpunt te kiezen op een moment waarop alle blokkades nog effectief zijn: dan kun je het verschil niet beoordelen.

Toen ze echter naar de duur van de blokkade keken, was er een statistisch significant verschil: 45 uur bij perineurale toediening, 37 uur bij intraveneuze toediening van beide middelen en 30 uur met alleen dexamethason. Dat zou interessant kunnen zijn.

Gelukkig publiceerde Schnabel in 2017 een meta-analyse met bijna zevenhonderd patiënten. Die liet zien dat perineurale toediening een analgetisch voordeel biedt ten opzichte van intramusculaire toediening. Volgens mij is dit een van de eerste middelen waarbij echt een verschil wordt gezien tussen intraveneuze of intramusculaire en perineurale toediening.

Er was een winst van acht uur analgesie. Helaas was buprenorfine geassocieerd met een oddsratio van ongeveer vijf voor postoperatieve misselijkheid en braken, of PONV, zowel in de perineurale als in de intramusculaire groepen. Let erop dat geen van die studies, behalve die van YaDeau en collega's, PONV-profylaxe gebruikte. In de studie van YaDeau was er geen verschil meer in PONV. De meta-analyse signaleerde ook een hoog risico op publicatiebias en opnieuw aanzienlijke heterogeniteit.

Bij acute pijn is buprenorfine volgens mij minstens zo goed als morfine, en mogelijk beter. Dat weten we nog niet. Helaas is er momenteel geen overtuigend bewijs voor een voordeel wat betreft ademhalingsdepressie of sedatie. Het heeft zonder twijfel een laag misbruikpotentieel, wat het een interessant analgeticum kan maken voor patiënten thuis, zoals wij het gebruiken.

Perineurale toediening levert een winst van acht uur analgesie op, maar de studies wijzen momenteel op meer PONV. Voor de toekomst zou het interessant zijn om te onderzoeken of goed opgezette anti-emetische profylaxeschema's het voordeel kunnen behouden zonder dat patiënten gaan braken.

Tot slot methadon, met dezelfde opbouw. Ook dit middel werd door de Duitsers ontwikkeld, vlak voor de Tweede Wereldoorlog. In 1972 keurde de FDA het goed als geneesmiddel voor een opioïdgebruiksstoornis. Tien jaar later verschenen de eerste perioperatieve studies. De Verenigde Staten hadden natuurlijk een klein probleem met opioïden, waardoor er na 2010 ook hernieuwde belangstelling kwam voor perioperatief gebruik.

Het heeft als racemisch mengsel een interessant farmacologisch profiel. [De uitleg over de enantiomeren en receptoreffecten is onvolledig in het brontranscript.] Het heeft ook enige lokaal-anesthetische werking. Helaas bindt het daarnaast aan kaliumkanalen in het hart, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over QT-verlenging.

Bij orale toediening is het begin van de werking zeer variabel, ongeveer twee uur, en wordt het door veel factoren beïnvloed. Intraveneuze toediening geeft een vrij betrouwbaar begin van de werking binnen vier tot acht minuten. Er is dus geen twijfel dat de werking snel intreedt.

De terminale halfwaardetijd hangt ook af van de gebruikte dosis. Bij kleine doses zorgt redistributie voor een vrij snelle… [De uitleg over redistributie, eliminatie en de betrokken enzymen is onvolledig in het brontranscript.]

Er zijn vier grote meta-analyses, en als je vier grote meta-analyses hebt, krijg je natuurlijk ook veel reviews. Volgens mij verscheen de review die de meeste aandacht trok onlangs in Anesthesiology. Wat vonden de auteurs? Ze bekeken de afzonderlijke studies en de meta-analyses. De algemene boodschap was dat methadon veilig en gunstig is bij chirurgie bij volwassenen en kinderen, zowel in dagbehandeling als bij opname, zonder verschil in complicaties, en dat het mogelijk tot minder chronische pijn leidt. Opnieuw lijkt het alsof we het over Superman hebben.

Onze Deense collega's publiceerden onlangs, in 2026, echter een review die volgens mij de moeite waard is om te lezen. Ze keken er uitvoeriger naar. De grootste voordelen werden gevonden bij zeer pijnlijke ingrepen en in situaties met minder gestandaardiseerde analgesieprotocollen. De oudere studies lieten grote verschillen zien, maar daarin werd niet de multimodale analgesie gebruikt die we tegenwoordig toepassen.

De studies sloten ook hoogrisicopatiënten uit, en juist bij die groep willen we weten of het veilig is. Helaas hebben al deze gerandomiseerde gecontroleerde studies nog steeds onvoldoende statistische power om ons een goed beeld te geven van zeldzame veiligheidsuitkomsten.

Hun conclusie, die ik verstandig vind, was om methadon selectief als intraoperatief adjuvans te gebruiken: bij zeer pijnlijke ingrepen, bij geselecteerde patiënten en bij opioïdtolerante patiënten bij wie je denkt dat het voordeel kan opleveren.

Er zijn twee belangrijke aandachtspunten. Het eerste is het serotoninesyndroom. Methadon heeft een SSRI-achtig effect, dus wees enigszins voorzichtig bij patiënten die antidepressiva gebruiken. Bij perioperatief gebruik lijkt het minder een probleem te zijn. [De daaropvolgende vergelijking met acute zorg is onduidelijk in het brontranscript.]

Wat QTc-verlenging betreft, werden enkele verontrustende cijfers gemeld [het percentage is onduidelijk in het brontranscript], maar er waren geen ongewenste voorvallen. Dit lijkt meer een probleem te zijn bij chronisch gebruik en hogere doses dan bij één intraoperatieve dosis.

Zoals gezegd hebben de gerandomiseerde studies onvoldoende statistische power om een afdoende antwoord te geven. Er worden nu grote studies opgezet om duidelijkheid te krijgen over QTc-verlenging, ademhalingsdepressie en aanverwante aandachtspunten.

Heeft het zin om methadon neuraxiaal toe te dienen? Als je er farmacologisch naar kijkt, en Mark heeft hierover al een heel goede lezing gegeven, zijn lipofiliteit en hydrofiliteit belangrijke eigenschappen van neuraxiale opioïden. Methadon is sterk lipofiel, of in elk geval veel lipofieler dan morfine, dus daarmee heb je al een deel van het antwoord.

Er waren slechts vier gerandomiseerde gecontroleerde studies, dus het bewijs is vrij beperkt. De ideale dosis lijkt 5–10 mg te zijn, maar de analgesieduur is korter dan bij morfine. Morfine geeft 24 uur analgetisch voordeel, terwijl dat bij methadon slechts vier tot zes uur is.

Er waren enkele zorgen over neurotoxiciteit, maar bij welk middel waren die er in het begin niet? Tot nu toe is dat echter niet aangetoond in onderzoek bij mensen.

Mijn kernboodschap over methadon is dat het zonder twijfel een analgetisch voordeel biedt ten opzichte van andere volledige opioïdagonisten. Is er geen verschil in complicaties? Dat weten we momenteel niet. We denken niet dat er een verschil is, maar de studies hebben onvoldoende statistische power. Moet het een eerste keuze zijn of een zorgvuldig gekozen adjuvans? Dat is deels aan u en deels aan toekomstige reviews om te bepalen.

Waar te veel serotonine is, zijn ook te veel problemen. En houd het voor neuraxiale toediening gewoon bij morfine.

Samengevat: metamizol is zonder twijfel effectief als onderdeel van multimodale analgesie, maar het brengt een laag, dosisonafhankelijk risico op agranulocytose met zich mee. Hoe laag weten we nog niet. Buprenorfine is mogelijk beter dan morfine. Volgens mij is het belangrijk om een open blik te houden. Twintig of dertig jaar ervaring met morfine maakt het niet automatisch tot de gouden standaard voor alles. Een ander middel zou beter kunnen zijn, en het is onze taak dat te onderzoeken.

Tegelijkertijd hebben onze studies onvoldoende statistische power om ons een duidelijk antwoord te geven over de risico's die we nemen. Voor perineuraal gebruik is er volgens mij mogelijk een interessant analgetisch voordeel, maar dat moet in verdere studies worden onderzocht. [Een deel van de afsluitende nuancering ontbreekt in het brontranscript.] Dank u.